多舉措揚(yáng)帆 推中藥出海

　　2014年12月26日，在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院臨床藥理所主辦的中藥/植物藥國(guó)內(nèi)外上市注冊(cè)相關(guān)問(wèn)題研討會(huì)上，專家建議推進(jìn)歐美藥典中藥標(biāo)準(zhǔn)制定、建立中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)、多元臨床設(shè)計(jì)——

　　入歐緩慢 9個(gè)在美申請(qǐng)

　　截至目前，只有一個(gè)單味中藥制劑——地奧心血康在荷蘭注冊(cè)成功，復(fù)方丹參滴丸、杏靈顆粒、扶正化瘀片、血脂康、桂枝茯苓丸、威麥寧、康萊特注射液、HMPL-003、康萊特軟膠囊9個(gè)中藥正在美國(guó)國(guó)家食品及藥品監(jiān)督管理中心(FDA)申請(qǐng)注冊(cè)。

　　上海中藥現(xiàn)代化研究中心主任果德安認(rèn)為，歐洲是重要的植物藥產(chǎn)品市場(chǎng)，其消費(fèi)已達(dá)到千億規(guī)模，德國(guó)是植物藥強(qiáng)國(guó)，英國(guó)、波蘭等國(guó)也有相當(dāng)數(shù)量的草藥產(chǎn)品。歐盟2004/24/EC草藥產(chǎn)品指令實(shí)施后歐盟注冊(cè)的草藥產(chǎn)品制劑總數(shù)為514個(gè)，其中單味藥制劑415個(gè)，復(fù)方制劑99個(gè)，德國(guó)最多209個(gè)，其次奧地利37個(gè)，瑞典33個(gè)。

　　他指出，在中草藥方面最具優(yōu)勢(shì)的是中國(guó)，歐盟指令實(shí)施后中藥面臨問(wèn)題及挑戰(zhàn)，主要障礙是歐盟以外至少30年、歐盟內(nèi)至少15年的應(yīng)用歷史的規(guī)定，證據(jù)難以收集；注冊(cè)成本高，加之GMP認(rèn)證等遠(yuǎn)不止這個(gè)數(shù)字，但即使注冊(cè)成功回報(bào)不高，國(guó)內(nèi)實(shí)力企業(yè)積極性不大；高質(zhì)量遺傳毒性數(shù)據(jù)難以提供，GMP條件難以滿足，技術(shù)難題、含動(dòng)物礦物中藥無(wú)法注冊(cè)；只能是輕微適應(yīng)癥，治療重要疾病的中藥難以注冊(cè)，只能走迂回路線。

　　曾任FDA生物統(tǒng)計(jì)評(píng)審專員的美國(guó)Brightech International公司副總裁汪永誠(chéng)博士認(rèn)為，中國(guó)傳統(tǒng)藥物國(guó)際化發(fā)展缺乏前瞻性的戰(zhàn)略規(guī)劃；某些方面存在誤導(dǎo)；藥物缺乏完整的歷史實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；沒有嚴(yán)格地按照現(xiàn)代科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；對(duì)自身的中藥/草藥有效性信心不足；缺乏完整的安全性數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)管理。

　　中藥出海標(biāo)準(zhǔn)先行

　　果德安介紹， FDA植物藥指南2004年9月6日發(fā)布實(shí)施。FDA藥審中心接受的植物藥申請(qǐng)大約1/3為商業(yè)申請(qǐng)， 2/3為研究目的。2/3是單味藥制劑， 1/3是復(fù)方。絕大多數(shù)臨床二期， 少數(shù)臨床三期，目前批準(zhǔn)了兩個(gè)植物藥新藥。

　　FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)植物藥商品名為 Veregen，申報(bào)單位為一家德國(guó)生物公司。FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)植物藥原料采自秘魯兩個(gè)指定的生態(tài)-地理區(qū)域，商品名Fulyzaq，適應(yīng)癥為艾滋病相關(guān)的腹瀉。

　　從批準(zhǔn)的兩個(gè)植物藥新藥學(xué)到的經(jīng)驗(yàn)包括：FDA批準(zhǔn)植物藥是可能的；需要對(duì)原生藥進(jìn)行良好的質(zhì)量控制；可以接受用藥物原料和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不同批次樣品的化學(xué)等同性；植物藥的臨床試驗(yàn)并不比非植物藥困難。

　　果德安認(rèn)為，歐洲藥典中藥標(biāo)準(zhǔn)專論是重要的參考，讓更多的中藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入歐洲藥典是注冊(cè)成功的重要基礎(chǔ)性工作，“歐洲制定的草藥安全性與有效性專論對(duì)注冊(cè)至關(guān)重要，目前制訂了約100個(gè)中草藥的專論，但遺憾的是還沒有一個(gè)中國(guó)學(xué)者完成的專論，而且多數(shù)是歐洲草藥品種?！?/span>

　　目前我國(guó)制定的9個(gè)中藥材27個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被美國(guó)藥典草藥卷收錄，包括五味子、薏苡仁、桂枝、紅參、金銀花、何首烏、丹參、三七、靈芝，其中丹參、三七、靈芝3個(gè)同時(shí)進(jìn)入食品補(bǔ)充劑卷。歐洲藥典目標(biāo)：制訂約200個(gè)中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，目前已經(jīng)收載了45個(gè)。

　　對(duì)于中藥在歐盟注冊(cè)的對(duì)策，果德安還建議：依據(jù)法規(guī)，突破禁錮，尋找證據(jù)，特別是30/15年證據(jù)；官、產(chǎn)、學(xué)、研密切合作，對(duì)計(jì)劃注冊(cè)的品種開展協(xié)同研究與合作，解決關(guān)鍵技術(shù)難題；除傳統(tǒng)藥物注冊(cè)外，應(yīng)選擇國(guó)內(nèi)療效確切有優(yōu)勢(shì)的大品種啟動(dòng)完全注冊(cè)程序，歐盟已經(jīng)有很多草藥成功先例可以借鑒。

　　建中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù) 多元臨床設(shè)計(jì)

　　美國(guó)FDA曾在2004年降低了傳統(tǒng)藥物認(rèn)證的準(zhǔn)入門檻，專門制定植物藥品指南，對(duì)中草藥采用了更寬松的標(biāo)準(zhǔn)：不要求草藥像化學(xué)藥那樣把活性成分提純；不需要知道其藥理， 甚至不必鑒定出活性成分；必須通過(guò)有安慰劑對(duì)照的隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)證明其安全性和有效性。

　　汪永誠(chéng)認(rèn)為，美國(guó)FDA是靈活的，他們希望中藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，但不少中藥缺乏完整的歷史數(shù)據(jù)?！?013年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了一款鱉甲軟肝藥物直接進(jìn)入II期臨床，美國(guó)治療肝硬化沒有特效藥，這提示如果這款藥能夠填補(bǔ)美國(guó)空白，假如藥物療效確切，是有捷徑可走的?！?/span>

　　他建議中國(guó)傳統(tǒng)藥物國(guó)際化發(fā)展應(yīng)注重挖掘歷史數(shù)據(jù)，并盡量堅(jiān)持積累數(shù)據(jù)。建立中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)庫(kù)運(yùn)用數(shù)據(jù)科學(xué)的理論和方法，針對(duì)不同的適應(yīng)癥，篩選實(shí)際有效的中醫(yī)藥治療方案。嚴(yán)格地按照現(xiàn)代科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)在臨床試驗(yàn)中扮演科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的作用。

　　汪永誠(chéng)對(duì)于中國(guó)傳統(tǒng)藥物走向國(guó)際還建議，使用適合中藥/草藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)如自適應(yīng)設(shè)計(jì)、非劣性設(shè)計(jì)，建立完整的藥物安全性數(shù)據(jù)。篩選中藥安全性的風(fēng)險(xiǎn)因素，建立風(fēng)險(xiǎn)管理體系。

　　他介紹， 臨床試驗(yàn)中的傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是指所有的試驗(yàn)設(shè)計(jì)元素均事先固定，在病人全部招募并評(píng)估完畢后，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。自適應(yīng)設(shè)計(jì)指由于原來(lái)的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)或者試驗(yàn)設(shè)計(jì)的假設(shè)發(fā)生了變化而修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的元素；在已有的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上，修改設(shè)計(jì)的假設(shè)等。

　　主動(dòng)控制非劣性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)為：直接評(píng)估試驗(yàn)藥物相對(duì)于控制藥物的臨床療效、通過(guò)保留控制藥物療效的百分比來(lái)評(píng)價(jià)新藥是否有效或等效，新藥未必優(yōu)于控制藥物，但有其他的臨床效益或經(jīng)濟(jì)利益。

　　自適應(yīng)設(shè)計(jì)可以用于選擇最可能有效的患者群體，使得藥物安全風(fēng)險(xiǎn)被減小，藥物研發(fā)的成功性被增大。非劣性設(shè)計(jì)可以給患者提供一個(gè)選項(xiàng)，使患者具有類似的效果，但要安全得多或經(jīng)濟(jì)得多的藥物?！斑@兩種設(shè)計(jì)非常適合中藥，中藥在安全性方面具有優(yōu)勢(shì)，比之西藥可能療效差一點(diǎn)，但中藥安全、經(jīng)濟(jì)，能夠提高病人的生活質(zhì)量。非劣性設(shè)計(jì)可以給患者提供一個(gè)選項(xiàng)，使患者具有類似的效果，但要安全得多或經(jīng)濟(jì)得多的藥物。”