【聚焦岐黃論壇】青年專家論道中藥產(chǎn)業(yè)

岐黃論壇是中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)的重要品牌學(xué)術(shù)活動(dòng)，本屆首次設(shè)立青年中醫(yī)藥人才論壇，匯聚了來(lái)自管理部門、科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)單位的青年才俊，主要圍繞中藥質(zhì)量安全的核心議題，重點(diǎn)探討中藥產(chǎn)業(yè)中，資源、工業(yè)、標(biāo)準(zhǔn)和臨床四大領(lǐng)域的關(guān)鍵問(wèn)題及解決對(duì)策。

中藥資源產(chǎn)業(yè)：亟待建立緊密的全產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)作共贏體系

中藥資源產(chǎn)業(yè)鏈條是一個(gè)龐大的協(xié)作共贏體系，資源、資金、人才、政策等要素對(duì)于整個(gè)產(chǎn)業(yè)體系的發(fā)展同等重要，如何在保護(hù)現(xiàn)有資源的前提下，構(gòu)建一個(gè)多元協(xié)作的共贏體系，是本次論壇討論的熱點(diǎn)。

近年來(lái)中藥材摻雜使假、藥材染色增重、重金屬農(nóng)殘超標(biāo)等事件不斷被曝光，中藥材市場(chǎng)上劣幣驅(qū)逐良幣現(xiàn)象日益凸顯，中藥資源產(chǎn)業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展受到嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。對(duì)此，北京中醫(yī)藥大學(xué)副教授魏勝利認(rèn)為：“這主要是因?yàn)橹兴幉纳a(chǎn)和流通產(chǎn)業(yè)鏈過(guò)長(zhǎng)，加之中藥材品種過(guò)多，監(jiān)管確實(shí)有難度。當(dāng)前限制中藥資源產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展的關(guān)鍵是如何實(shí)現(xiàn)藥材的優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)問(wèn)題。本人在生產(chǎn)一線調(diào)研中，也發(fā)現(xiàn)有很多苦心培育優(yōu)質(zhì)藥材的企業(yè)，但是其付出的辛苦和用心并不能在藥材價(jià)格上得到體現(xiàn)，從而嚴(yán)重挫傷了這些企業(yè)的積極性。因此，基于中藥材的功效，建立更為科學(xué)的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，推行中藥材優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)是解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵?！?/span>

中國(guó)中藥協(xié)會(huì)中藥材種植養(yǎng)殖專業(yè)委員會(huì)技術(shù)部主任曹海祿認(rèn)為：“在中藥行業(yè)走向產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化、質(zhì)量溯源化、主體信用化、產(chǎn)業(yè)鏈監(jiān)管常態(tài)化、造假刑事化的背景下，中藥材種植改革必須結(jié)合農(nóng)業(yè)供給側(cè)改革。要合理規(guī)劃，打造優(yōu)質(zhì)道地生態(tài)藥材基地，解決有效供給問(wèn)題，對(duì)于中藥材摻雜使假問(wèn)題，可推行建立中藥材質(zhì)量溯源體系，有效把控質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)。并且，整個(gè)中藥材產(chǎn)業(yè)鏈要聯(lián)動(dòng)，以品種做橋梁，以利益做紐帶，搭建中藥資源產(chǎn)業(yè)命運(yùn)共同體，確保農(nóng)業(yè)為工業(yè)種，工業(yè)依靠農(nóng)業(yè)產(chǎn)，促進(jìn)中藥資源產(chǎn)業(yè)鏈健康發(fā)展?！?/span>

中藥材種質(zhì)資源是中藥資源產(chǎn)業(yè)的源頭和基礎(chǔ)。中國(guó)中藥公司藥材資源產(chǎn)業(yè)中心副主任王繼永指出，當(dāng)前很多野生藥材種質(zhì)資源的開(kāi)發(fā)利用就如同公共綠地，缺乏有效的保護(hù)措施和投入機(jī)制。大宗藥材優(yōu)良品種的選育、繁育和推廣應(yīng)用工作進(jìn)展緩慢，中藥材種子種苗標(biāo)準(zhǔn)、市場(chǎng)體系和供應(yīng)保障體系不健全，嚴(yán)重地制約了產(chǎn)業(yè)發(fā)展。對(duì)此，中國(guó)中藥協(xié)會(huì)成立了中藥材種子種苗專業(yè)委員會(huì)，期望通過(guò)凝聚行業(yè)力量提升種子種苗標(biāo)準(zhǔn)化、良種化和產(chǎn)業(yè)化水平。中國(guó)中藥公司也率先投資成立國(guó)藥種業(yè)有限公司，利用市場(chǎng)機(jī)制，創(chuàng)新中藥材種子種苗生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)模式，逐步構(gòu)建全國(guó)一體化的中藥材種子種苗供應(yīng)保障平臺(tái)。通過(guò)行業(yè)協(xié)作和企業(yè)商業(yè)實(shí)踐，期望能為中藥材種質(zhì)資源保護(hù)和優(yōu)質(zhì)種苗供應(yīng)探索出一條新路。

中藥工業(yè)：邁向制藥4.0之路任重而道遠(yuǎn)

中藥工業(yè)是在我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域中具有重要戰(zhàn)略地位的核心產(chǎn)業(yè)?！叭绾螌⒒瘜W(xué)組成差異較大的中藥材原料制成質(zhì)量一致性高的成藥是世界性難題。中成藥工業(yè)總產(chǎn)值已經(jīng)超過(guò)6000億元人民幣，和化藥、生物藥三分天下，但在先進(jìn)制藥技術(shù)領(lǐng)域，仍有待發(fā)展。”浙江大學(xué)藥學(xué)院教授范驍輝認(rèn)為，從半機(jī)械化、機(jī)械化到管道化和自動(dòng)化，再到數(shù)字化，我國(guó)中藥工業(yè)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但離智能制造、智慧制藥的4.0時(shí)代還有很大距離?！按髷?shù)據(jù)是工業(yè)4.0的核心技術(shù)之一。但目前許多中藥企業(yè)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)重視不足，信息孤島現(xiàn)象非常明顯?！?/span>

范驍輝同時(shí)指出，人才培養(yǎng)模式僵化是制約中藥工業(yè)健康發(fā)展的又一瓶頸。目前院校的培養(yǎng)模式普遍存在學(xué)科交叉重視不足，與企業(yè)的實(shí)際需求有很大距離?！罢憬髮W(xué)在全國(guó)較早開(kāi)設(shè)了制藥工程專業(yè)，但是這個(gè)專業(yè)并不在藥學(xué)院，而是在化工學(xué)院。”培養(yǎng)即懂中藥又懂工程并且了解信息技術(shù)的復(fù)合型人才，應(yīng)當(dāng)作為當(dāng)前中藥工業(yè)領(lǐng)域供給側(cè)改革的重要內(nèi)容。

麗珠集團(tuán)利民制藥廠黃文華認(rèn)為，中藥生產(chǎn)企業(yè)要有嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的決心?！盁o(wú)論是藥材標(biāo)準(zhǔn)還是生產(chǎn)過(guò)程的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，首先是制定科學(xué)、合理、適用的標(biāo)準(zhǔn)，其次是標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行。企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人，要做到質(zhì)量的一致性，必須要有堅(jiān)定地執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的決心?！?/span>

友博藥業(yè)張健指出，中藥與跨國(guó)藥品最大的差異在于科技含量，包含從生產(chǎn)、質(zhì)量管理、安全性、機(jī)制研究到臨床定位、臨床研究證據(jù)等各個(gè)方面的差異。作為解決方案，在產(chǎn)品的生命周期管理中，應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行不同的科技工作。在導(dǎo)入期，應(yīng)當(dāng)把之前的研發(fā)工作向營(yíng)銷傳達(dá)；在成長(zhǎng)期需要尋找到產(chǎn)品的特點(diǎn)，提供臨床證據(jù)；在成熟期要找到和競(jìng)品之間不同的臨床定位特點(diǎn)，找到新的增長(zhǎng)點(diǎn)。

中藥標(biāo)準(zhǔn)：構(gòu)建關(guān)聯(lián)臨床療效和安全性的標(biāo)準(zhǔn)體系

“中藥質(zhì)量評(píng)控已陷入模式單一，難關(guān)藥效，質(zhì)-量割裂的窘局。”解放軍第三0二醫(yī)院全軍中醫(yī)藥研究所副所長(zhǎng)王伽伯指出，現(xiàn)行中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制的模式主要是參照化學(xué)合成藥，即主要是依據(jù)指標(biāo)性成分定性檢測(cè)與定量測(cè)定而制定，然而大多數(shù)中藥的“指標(biāo)性”成分不一定是其專屬性成分，也不一定是有效成分，或即便是專屬性成分也是有效成分，其譜效關(guān)系、量效關(guān)系、毒效關(guān)系目前尚遠(yuǎn)不清楚。

王伽伯認(rèn)為，要想破解當(dāng)前中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制面臨的困局，需要有突破性的理念、思路、體系、模式、方法和技術(shù)，而不是對(duì)具體檢測(cè)方法和指標(biāo)的修修補(bǔ)補(bǔ)。中藥質(zhì)量評(píng)控模式應(yīng)當(dāng)從單一走向綜合模式，質(zhì)量評(píng)控方法應(yīng)從難關(guān)藥效走向關(guān)聯(lián)功效，質(zhì)量評(píng)控目標(biāo)應(yīng)從質(zhì)-量割裂走向質(zhì)-量一體化，質(zhì)量評(píng)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從量而不準(zhǔn)走向量而又準(zhǔn)，最終構(gòu)建密切關(guān)聯(lián)臨床療效和安全性的中藥標(biāo)準(zhǔn)體系。關(guān)聯(lián)功效的中藥質(zhì)量生物評(píng)價(jià)模式和方法，已成為中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要方向，載入美國(guó)FDA《植物藥研發(fā)指南（修訂案）》。

“中藥質(zhì)量控制需要的是好的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而好的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并不是大家經(jīng)常說(shuō)的高標(biāo)準(zhǔn)，好的標(biāo)準(zhǔn)是科學(xué)、可行、普遍適用的標(biāo)準(zhǔn)?！敝锌圃荷虾Ｋ幬锼鶇峭瘳撗芯繂T建議，首先在理念上形成對(duì)接，與國(guó)際主流藥典建立從協(xié)調(diào)到互認(rèn)再到引領(lǐng)的“三步走”策略；其次在技術(shù)上要?jiǎng)?chuàng)新，所建立的標(biāo)準(zhǔn)采用的技術(shù)還要考慮到廣泛適用。

北京大學(xué)藥學(xué)院教授姜勇提出基于活性成分建立中藥整體質(zhì)量控制體系的研究思路。她認(rèn)為，系統(tǒng)的化學(xué)成分和生物活性研究是建立中藥完善質(zhì)量控制體系的前提，選擇與臨床療效相關(guān)的主要有效成分或活性成分作為質(zhì)控的指標(biāo)性成分進(jìn)行定性、定量分析是控制中藥質(zhì)量的有效方法。在系統(tǒng)研究基礎(chǔ)上，建立簡(jiǎn)單、實(shí)用的標(biāo)準(zhǔn)，并實(shí)現(xiàn)對(duì)藥材種植、采收、加工、炮制、流通等多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)控，構(gòu)建完善質(zhì)控體系，并指出建立標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)的重要性。

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研究員許海玉提出，中藥優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)是中藥標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)版，是“優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)”的突破口。建立科學(xué)、合理的中藥優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前有兩個(gè)方面值得關(guān)注，一是建立與生物活性相關(guān)聯(lián)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法；二是建立與傳統(tǒng)生藥學(xué)鑒定或道地藥材相關(guān)聯(lián)的特征評(píng)價(jià)方法。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定一是要堅(jiān)持“深入研究，淺出標(biāo)準(zhǔn)”原則，標(biāo)準(zhǔn)一定要簡(jiǎn)便、實(shí)用，便于推廣；要堅(jiān)持“實(shí)用性原則”，要與生產(chǎn)實(shí)際相結(jié)合。

對(duì)于建立更為科學(xué)的中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院教授高偉認(rèn)為，可通過(guò)“正本清源”，通過(guò)本草考證，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)研究及臨床療效評(píng)價(jià)，對(duì)道地藥材種質(zhì)資源進(jìn)行規(guī)范；建立道地藥材種子種苗標(biāo)準(zhǔn)體系，保存好道地藥材遺傳信息載體；建立道地藥材環(huán)境適應(yīng)性區(qū)劃和生產(chǎn)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)體系；建立道地藥材藥效物質(zhì)及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系。

中藥臨床研究：提高中國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量刻不容緩

臨床安全性、有效性是中成藥臨床試驗(yàn)的核心目標(biāo)，大型臨床試驗(yàn)為藥品價(jià)值賦予了強(qiáng)有力的循證證據(jù)，萬(wàn)例級(jí)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)研究為藥物安全性精確的注腳，然而中成藥臨床研究在快速發(fā)展中也面臨目標(biāo)指向性、研究質(zhì)量、數(shù)據(jù)可靠性等方面的問(wèn)題，推動(dòng)中成藥上市前和上市后臨床研究的原動(dòng)力在哪里？提高中國(guó)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵問(wèn)題是什么？

對(duì)此，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究員荊志偉認(rèn)為，中成藥得到市場(chǎng)認(rèn)可的關(guān)鍵是其臨床價(jià)值認(rèn)可度和臨床證據(jù)可信度，對(duì)于中成藥臨床安全性的內(nèi)涵把握，應(yīng)以生產(chǎn)企業(yè)為責(zé)任主體，增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，建立適合中成藥產(chǎn)品特點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)構(gòu)，積極、科學(xué)地開(kāi)展常態(tài)化的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，深入研究不良反應(yīng)信號(hào)，逐漸改變?cè)谥形魉幝?lián)用時(shí)發(fā)生的不良事件判定中出現(xiàn)“非西藥即中藥”的邏輯慣性。同時(shí)企業(yè)應(yīng)重視產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中的“售后服務(wù)”，重視臨床醫(yī)師辨證用藥對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)的重要性，將風(fēng)險(xiǎn)管理體系覆蓋到臨床使用者，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)中成藥風(fēng)險(xiǎn)最小化。

“許多上市后有效性研究由于缺乏國(guó)際指南分級(jí)中的客觀指標(biāo)，而被認(rèn)為陷入了一個(gè)‘概念很美、結(jié)果很low’的怪圈?！北本┎﹤惛襻t(yī)藥科技有限公司葉泰榮博士介紹，國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)中藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)信心不足，中藥“萬(wàn)金油”的印象沒(méi)有改變，其根本原因在于中藥開(kāi)展療效評(píng)價(jià)時(shí)臨床定位不明確，中藥再評(píng)價(jià)的方法未正確使用。建議中藥臨床研究首要明確藥品的臨床定位，以最終獲益作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，多采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診斷分級(jí)，提高中成藥臨床研究的整體可信度。

【業(yè)界觀點(diǎn)】

暨南大學(xué)中藥及天然藥物研究所所長(zhǎng) 高昊：

中藥化學(xué)物質(zhì)研究要注意三點(diǎn)

如何開(kāi)展中藥的化學(xué)物質(zhì)研究，我有三點(diǎn)體會(huì)：動(dòng)靜結(jié)合、大小兼顧、點(diǎn)面關(guān)聯(lián)。動(dòng)靜結(jié)合就是針對(duì)一個(gè)樣品把化學(xué)成分做透，50個(gè)成分也好，100個(gè)成分也好，要構(gòu)建研究中藥的化學(xué)成分實(shí)體庫(kù)，這就是靜；基于化學(xué)實(shí)體庫(kù)，采用各種分析方法，探明不同產(chǎn)區(qū)、不同地域、不同時(shí)節(jié)、不同加工方法、不同生產(chǎn)工藝等引起的變化和差異，這就是動(dòng)。大小兼顧就是大分子和小分子都要關(guān)注，很多中藥大分子，如多糖，雖然生物利用度低，但可能通過(guò)腸道菌群、腸免疫等途徑發(fā)揮藥效，這些對(duì)于中藥的功效都是不可忽略的。點(diǎn)面關(guān)聯(lián)，面就是化學(xué)研究要有系統(tǒng)性，要求全，要明晰化學(xué)全貌，點(diǎn)就是還要有重點(diǎn)，要重點(diǎn)關(guān)注那些“含量高、活性好、特征強(qiáng)”的成分，這些是質(zhì)量控制的關(guān)鍵。

廈門大學(xué)藥學(xué)院教授 陳海峰：

優(yōu)質(zhì)藥材返銷須深思

說(shuō)起藥材做得好，大家一定會(huì)想到日本的津村藥業(yè)。我十幾年前去參觀過(guò)津村藥業(yè)的車間、儲(chǔ)存?zhèn)}庫(kù)，至今印象深刻。他們用低溫和恒濕的整棟樓來(lái)控制采購(gòu)的所有藥材。如果藥材不符合他們企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)，他們負(fù)責(zé)掏運(yùn)費(fèi)給供應(yīng)商退回去。他執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)不是日本法定的標(biāo)準(zhǔn)，也不是哪個(gè)藥典的標(biāo)準(zhǔn)，而是企業(yè)自己的標(biāo)準(zhǔn)。

所以我覺(jué)得對(duì)于藥材，企業(yè)自己要內(nèi)控，這樣做并且能活下來(lái)的企業(yè)才會(huì)有示范效應(yīng)。因此，津村藥業(yè)為什么能活下來(lái)，而且活得很好是一個(gè)值得思考的問(wèn)題。中國(guó)人口眾多，優(yōu)質(zhì)的中醫(yī)藥產(chǎn)品需求量非常大。優(yōu)質(zhì)的好藥材國(guó)內(nèi)需求旺盛，是否應(yīng)該限制中藥材的出口？所有的中藥材其實(shí)都屬于資源，現(xiàn)在甘草資源非常緊張了不讓出口，但我覺(jué)得很多東西都是缺的，留下的很多藥材都不夠優(yōu)質(zhì)。且出口的優(yōu)質(zhì)藥材很多又返銷回來(lái)，這很值得我們深思。

天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心主任 張俊華：

重視依從性的影響

目前中醫(yī)藥臨床研究忽視對(duì)患者服藥依從性的評(píng)估和報(bào)告，且依從性對(duì)研究結(jié)果的影響也缺乏分析和評(píng)價(jià)。我認(rèn)為，在現(xiàn)有依從性評(píng)測(cè)方法的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合中藥臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和需求，建立受試者服藥依從性“間層變換”評(píng)價(jià)方法和報(bào)告規(guī)范，解決受試者依從性評(píng)價(jià)中“簡(jiǎn)單方法不精確”的問(wèn)題，提高受試者的服藥依從性，為臨床試驗(yàn)質(zhì)量的提高奠定基礎(chǔ)。

奇正藏藥研發(fā)中心總經(jīng)理 陳維武：

產(chǎn)學(xué)研結(jié)合制定標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)在的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確存在一定問(wèn)題。很多時(shí)候我們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行的藥材標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品上市后對(duì)產(chǎn)品投入大量的精力和財(cái)力做出來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)，往往是有差異的。這中間既有前期藥材基礎(chǔ)研究和認(rèn)識(shí)不足的問(wèn)題，也有標(biāo)準(zhǔn)制定者的原因。很多的標(biāo)準(zhǔn)制定人員是藥物分析出身，不懂藥理，更不懂病理和臨床，制定標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候往往都是基于成分的分析和成分的功效認(rèn)識(shí)，或找藥理的老師做一些離體或在體的藥理模式測(cè)試一下，這個(gè)過(guò)程并不是完全基于藥物的功效來(lái)做的。實(shí)際上很多中藥到了臨床上，醫(yī)生不是基于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制指標(biāo)來(lái)用藥的，他們用藥是基于對(duì)藥物的原本功效的認(rèn)識(shí)去用的。因此，對(duì)有標(biāo)準(zhǔn)制定能力的科研院所來(lái)講，做標(biāo)準(zhǔn)要慎重，最好能夠產(chǎn)學(xué)研結(jié)合起來(lái)，同時(shí)要把各個(gè)學(xué)科的力量結(jié)合起來(lái)，做一個(gè)真正反映藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。