生物類似藥：2014全球?qū)徟吲c市場回顧

    近日，由諾華研發(fā)的安進抗癌藥Neupogen生物類似藥Zarzio得到美國FDA審評人員一致支持，很可能成為美國第一只上市生物類似藥。根據(jù)預測，生物類似藥售價比原研藥低20～30%，十年共能節(jié)約2500億美元。

　　生物類似藥（biosimilar）的定義在不同國家間互有差異。美國FDA相關指南規(guī)定，生物類似藥和原研藥品之間應該無臨床意義的差異。歐洲藥品管理局EMA規(guī)定二者應該本質(zhì)上是相同的生物物質(zhì)。從生產(chǎn)過程可以看出，基因工程或細胞工程的任何一個批次的產(chǎn)品，都可以被認為是標準參考藥品的生物仿制品。這是由于生產(chǎn)過程隨著時間變化產(chǎn)品和參考藥品相比會發(fā)生“漂移”，尤其是蛋白的糖基化水平。

　　成本可大幅縮減

　　為了將一種生物類似藥投入市場，制造商必須展示詳細的結構和功能特征，以及動物實驗的毒性數(shù)據(jù)，還必須有比較免疫源性和藥物動力學/藥效學的臨床研究數(shù)據(jù)，以證明該產(chǎn)品與參考藥物非常相似或完全一致，并且是安全的、有效的。生物類似藥可為患者、政府或保險公司節(jié)省費用。如紅細胞生成素的仿制藥能夠降低35%到50%的成本。

　　2013年是生物類似藥最輝煌的一年，其標志性事件是Celltrion公司和Hospira公司的英夫利昔單抗仿制藥在歐洲上市。相比之下，2014年生物類似藥的上市勢頭回歸到了“正常”水平，其中有些產(chǎn)品的表現(xiàn)不如人意。

　　2014年英夫利昔單抗仿制藥在歐洲上市引起業(yè)內(nèi)的關注，原因很多。比如，這是多克隆抗體類的生物類似藥首次在歐洲上市，而且也反映出了EMA在通過外推法取得仿制藥物的適應癥上的積極態(tài)度。所謂外推法，就是指如果生物類似藥其與原始生物制劑高度相似并具有相似的藥代動力學，則只需要安全性和有效性與原始藥物相似的數(shù)據(jù)即可。其他適應癥可不需獲得實際證實。不過由于知識產(chǎn)權的糾紛，Celltrion公司和Hospira公司的仿制藥暫時只能在歐洲幾個小國家上市。這也表示，在歐洲單克隆抗體生物類似藥的前景還不容樂觀。

　　挪威在采用生物類似藥方面一直是處于領先地位。目前在抗腫瘤壞死因子單抗的市場方面，品牌藥對仿制藥的競爭似乎不是很在乎。不過，隨著2015年2月Celltrion公司和Hospira公司的仿制藥在歐洲5國上市，這些品牌藥廠家可能會感受到競爭的影響。2014年全球批準上市的12個生物類似藥中還包括在加拿大上市的英利昔單抗（infliximab）仿制藥。和EMA不同的是，加拿大沒有批準仿制藥用于治療原研藥的全部適應癥。這可能會影響FDA在實施適應癥外推法上的程度。

   藥物仿制層級區(qū)分困難

　　2014年7月FDA接受了山德士公司的一個生物類似藥申請，仿制的是安進的惠爾血（重組人粒細胞集落刺激因子）。這是FDA首次受理生物類似藥的申請。最近FDA透露，其下屬的腫瘤藥物組將在2015年1月份組織審評。不過FDA至今還沒有公布關于生物類似藥和原研藥之間的是否完全相同的比較指南。這個指南對美國生物制品，尤其是單克隆抗體的市場將產(chǎn)生很大的影響。

　　不過，有分析人士認為，可能很難區(qū)分“完全相同的仿制藥”和“普通仿制藥”，因為即使是普通的仿制藥，其標準也是很高的。區(qū)分的辦法可能有2種，但都不完善。一是規(guī)定完全相同的仿制藥必須在分析指標上沒有任何差異，而普通仿制藥可允許非顯著的差異。第二種辦法是規(guī)定完全相同的仿制藥必須通過臨床研究證明完全有同樣的各種療效。目前EMA還沒有“完全相同的仿制藥”的條文。不過法國已經(jīng)規(guī)定生物類似藥和原研藥在藥店可視為無差別。

　　雖然EMA已在2014年9月批準了賽諾菲的甘精胰島素Lantus的仿制藥上市，但和其它國家的藥監(jiān)部門相比，EMA的管理并不寬松，它曾要求韓國Celltrion公司的赫賽汀仿制藥增加臨床研究。

　　“完全相同的仿制藥”的命名問題也值得關注。WHO在2014年建議“完全相同的仿制藥”采用相同的名字（如化學藥名），但EMA和FDA，以及原研藥廠和仿制藥廠都傾向采用不同的名字。

　　多只藥物臨床療效理想

　　從2014年各類生物類似藥III期臨床研究的結果看，單克隆抗體、胰島素、促紅細胞生成素和粒細胞集落刺激因子等的療效都非常理想。當研發(fā)動力越來越大，原研藥廠也在不斷想方設法來保護他們的既得利益，2014年強生和安進公司在美國法庭上分別對山德士公司和Celltrion公司起訴，并獲得了勝訴。由于法院的裁決和專利期限的延長，此前有分析人士認為，在美國生物類似藥的上市可能會延長幾年，但從諾華Zarzio的例子看來，美國第一只生物類似藥上市的時間很可能提前。

　　過去幾年里，生物類似藥研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)之間的合作在減少。不過2014年仍然有15個收購和合作事件。這些事件有不少發(fā)生在新興市場。

　　從全球布局來看，目前除了俄羅斯、中國、中亞及非洲等地，其他地區(qū)基本已開放生物仿制藥審批。截至2014年底，全球正在進行臨床試驗的生物類似藥共有280只，年增長率為20%。其中歐洲、美國和印度共有57只。

　　未來發(fā)展褒貶不一

　　2015年注定是很重要的一年。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2011年之后最暢銷的生物藥專利將逐步到期，市值預計將達到1600億美元，其中有連續(xù)多年銷量排在全球前列的賽諾菲甘精胰島素Lantus、安進的抗化療藥Neulasta等。因此，2015年生物仿制藥潛在機會可能將達到峰值。

　　不過也有人認為，生物類似藥上市進程可能會很慢，審評過程中FDA內(nèi)部也存在分歧，預計再過10年才會比較順暢。在臨床使用上，不少醫(yī)生對生物類似藥的安全性和有效性仍然持懷疑態(tài)度，許多相關人員對生物類似藥的概念仍然模糊不清。因此，未來生物仿制藥市場的真實形勢是否真有預測數(shù)據(jù)體現(xiàn)的那般美好，也只好讓時間來證明了。